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Triptanos e ISRS

Triptanos e ISRS


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Cuando se habla de triptanos utilizados para migrañas como el zolimitriptán, estos fármacos son agonistas selectivos de los receptores de serotonina.

Los ISRS, como indica su función, son inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina.

El Formulario Nacional Británico no lo dice, pero me pregunto si los triptanos pueden afectar la eficacia de los ISRS. ¿Si es así, cómo?

Por lo que yo entiendo, los triptanos podrían ayudar a aumentar la eficacia de los ISRS debido al hecho de que

  1. los ISRS bloquean ("inhiben") la recaptación de serotonina, lo que significa que hay más serotonina disponible para transmitir más mensajes entre las células nerviosas cercanas.

y

  1. los triptanos activan los receptores de serotonina ya que son un agonista (una sustancia química que se une a un receptor y activa el receptor para producir una respuesta biológica).

¿Estoy en lo correcto?


los triptanos podrían ayudar a aumentar la eficacia de los ISRS

Hay evidencia mínima de este Chris. Una de las razones de esto es que existe un límite en la cantidad de serotonina que se libera por la célula nerviosa. Entonces, más de lo mismo no hará mucha diferencia. editar: Entonces, en términos de inhibidores de la recaptación, los triptanos son agonistas. Por lo tanto, parece poco probable que un mayor agonismo marque una diferencia significativa.

En teoría, existe el riesgo de síndrome serotoninérgico. Ha habido muchos informes de casos y se emitió una advertencia de etiqueta negra de la FDA en la década de 1990.Sin embargo, los datos de esa reacción grave parecen ser irregulares y las tasas de prescripción conjunta de ISRS y triptanos no se han reducido ni cambiado de manera significativa. .

https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/fullarticle/2673391


Los expertos discuten las preocupaciones de los seguros

Qué & # 8217s en este video: Una discusión sobre los problemas de seguros que enfrentan tanto los pacientes como los proveedores de atención al tratar la depresión.

William Robiner, Ph.D., A.B.P.P., L.P., es psicólogo de la salud y director de psicología de la salud en la Facultad de Medicina de la Universidad de Minnesota.

Linda Muldoon, Ph.D., L.P., L.G.P., es psicóloga senior de University Counseling & amp Consulting Services en la Universidad de Minnesota.

David Adson, M.D., es psiquiatra y profesor asociado de la Facultad de Medicina de la Universidad de Minnesota.

Jon Hallberg, M.D., es médico de familia y director médico de Mill City Clinic, así como director creativo del Centro de Artes y Medicina, ambos en Minneapolis, MN.


Tratamiento de la migraña y función de los medicamentos psiquiátricos

por Elisa Cascade Amir H. Kalali, MD y Todd A. Smitherman, PhD

La Sra. Cascade es vicepresidenta de Quintiles Inc./iGuard, Falls Church, Virginia y la Dra. Kalali es vicepresidenta, líder del grupo terapéutico global CNS, Quintiles Inc., San Diego, California, y profesora de psiquiatría, Universidad de California, San Diego y el Dr. Smitherman es profesor adjunto del Departamento de Psicología de la Universidad de Mississippi, Oxford, Mississippi.

Psiquiatría (Edgemont) 20085 (10): 20–22

Durante el año pasado, hubo aproximadamente 5,5 millones de pacientes tratados por migraña. Aproximadamente el 50 por ciento de los pacientes con migraña son tratados por médicos de atención primaria y un 21 por ciento adicional son tratados por neurólogos. Los psiquiatras juegan un papel pequeño en el tratamiento de la migraña y tratan solo un poco más del uno por ciento de los pacientes con migraña. Los agonistas de 5HT-1 representan el 42 por ciento del tratamiento de la migraña. Los productos para el dolor (narcóticos y no narcóticos) y los antiepilépticos representan un 21 por ciento y un 13 por ciento adicionales de los tratamientos de terapia de la migraña, respectivamente. Los medicamentos psiquiátricos, como los antidepresivos tricíclicos, no se usan comúnmente en el tratamiento de la migraña (3.5% de los usos de medicamentos). Se proporciona una discusión de los datos.

PALABRAS CLAVE
migraña, psiquiatría, comorbilidad, farmacoterapia

INTRODUCCIÓN
Se ha reconocido desde hace mucho tiempo que los antidepresivos tricíclicos (ATC) se utilizan ampliamente fuera de la etiqueta para una variedad de afecciones, incluida la migraña. En este Trend Watch, examinamos el tratamiento de la migraña y el papel de los medicamentos psiquiátricos.

MÉTODOS

Obtuvimos datos de la Auditoría de diagnóstico y medicamentos recetados (PDDA) de SDI Health con respecto a los productos utilizados para tratar la migraña (código de diagnóstico ICD-9 346) durante el año desde agosto de 2007 hasta julio de 2008.

Durante el año pasado, hubo aproximadamente 5,5 millones de pacientes tratados por migraña. Aproximadamente el 50 por ciento de los pacientes con migraña son tratados por médicos de atención primaria (medicina familiar, medicina general, medicina interna) (Figura 1). Un 21 por ciento adicional de los pacientes son tratados por neurólogos. Los psiquiatras juegan un papel pequeño en el tratamiento de la migraña porque tratan solo un poco más del uno por ciento de los pacientes con migraña.

La Figura 2 muestra las clases de medicamentos utilizados en el tratamiento de la migraña. Como se ve en la Figura 2, los agonistas de 5HT-1 representan el 42 por ciento del tratamiento de la migraña. Los productos para el dolor, tanto narcóticos como no narcóticos, representan un 21 por ciento adicional de la terapia para la migraña. Los agentes antiepilépticos, principalmente el topiramato, comprenden el 13 por ciento de los tratamientos para la migraña. Los medicamentos psiquiátricos, como los ATC, no se usan comúnmente en el tratamiento de la migraña (3.5% de los usos de medicamentos).

DISCUSIÓN
¿A quién llevan los migrañosos sus problemas? Estos datos de tendencias confirman que es mucho más probable que los pacientes con migraña busquen tratamiento en la atención primaria o en la práctica de neurología que en el consultorio de los psiquiatras. Sin embargo, a pesar de este hecho, las altas tasas de comorbilidad psiquiátrica entre los migrañosos [1-3] colocan a los psiquiatras de manera única para tratar a los pacientes con migraña particularmente desafiantes.
Aproximadamente del 20 al 30 por ciento de los migrañosos en algún momento ameritarán un diagnóstico de depresión mayor, mientras que aproximadamente el 50 por ciento serán diagnosticados con un trastorno de ansiedad. [2-4] La ansiedad comórbida y los trastornos depresivos entre los migrañosos se han relacionado con un aumento de los costos médicos. mayor discapacidad, peor pronóstico y la progresión de la migraña de forma episódica a crónica. [5,6] Debido a la prevalencia y el impacto perjudicial de las comorbilidades psiquiátricas, todos los psiquiatras deben evaluar a los pacientes con migraña para detectar depresión y ansiedad y también estar alerta a la presencia de migraña en aquellos pacientes que se presentan exclusivamente con síntomas psiquiátricos comunes. Los psiquiatras también deben estar atentos a la posibilidad de desregulación y trastornos del sueño, que también son comunes en los pacientes con migraña. [7]

La Figura 2 confirma el enorme impacto que ha tenido la introducción de triptanos (agonistas 5HT-1) en el panorama del tratamiento de la migraña. Estos agentes específicos de la migraña generalmente se toleran bien, tienen una farmacocinética relativamente simple y tienen una eficacia bien demostrada. Los triptanos son recomendados por el Consorcio de Dolor de Cabeza de EE. UU. [8] como un tratamiento apropiado de primera línea para el manejo agudo de la migraña moderada a severa en aquellos sin contraindicaciones clínicas y cuando la medicación inespecífica ha fallado. El objetivo del tratamiento agudo con triptanos es tratar los ataques rápidamente, sin recurrencia, y minimizar el uso de "medicamentos de rescate".

Sin embargo, en muchos casos de comorbilidades psiquiátricas complejas y migraña, los regímenes de tratamiento pueden necesitar ir más allá del tratamiento agudo con un triptano y centrarse también en la prevención. La mayoría de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) comúnmente recetados para los trastornos afectivos no han mostrado una gran eficacia para la migraña. [9] Griffith y Razavi [10] han proporcionado detalles sobre el tratamiento farmacológico de pacientes con migraña con comorbilidades afectivas. Señalan que el antidepresivo óptimo es aquel que ha demostrado una doble eficacia en el tratamiento tanto de la migraña como de la depresión / ansiedad. Para la depresión, los medicamentos candidatos de doble acción incluyen el inhibidor de la recaptación de serotonina / norefinafrina (IRSN) (como la venlafaxina) y los ATC (como la amitriptilina). Estos medicamentos han mostrado una eficacia separada para la depresión y el dolor de cabeza, y la amitriptilina en particular ha demostrado evidencia de calidad de Grado A para la migraña. [8] Sin embargo, los datos de tendencias confirman que los ATC se prescriben con relativa poca frecuencia, probablemente debido a su perfil de efectos secundarios y su estrecho índice terapéutico.

Los pacientes de pánico con migraña pueden beneficiarse de la venlafaxina, los ATC y el inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO). [10] Sin embargo, con frecuencia, la dosis necesaria para controlar la depresión o la ansiedad supera con creces la necesaria para controlar la migraña. Una estrategia prudente en el intento de uso de un solo agente para tratar ambas afecciones es utilizar las pautas de dosificación de la literatura psiquiátrica mientras se monitorean los eventos adversos. Los pacientes bipolares pueden beneficiarse de los anticonvulsivos y estabilizadores del estado de ánimo que han demostrado ser prometedores para reducir las migrañas, como el valproato y la olanzapina. [10]

Debido a que muchos de los agentes farmacológicos con eficacia demostrada para las afecciones psiquiátricas no se han encontrado particularmente efectivos para la migraña, en última instancia, muchos pacientes requerirán múltiples agentes para abordar ambas afecciones de manera eficaz. En tales casos, los psiquiatras prescriptores necesariamente deben prestar atención a las posibles interacciones medicamentosas, contraindicaciones y la posibilidad de un uso excesivo de medicamentos (que con frecuencia causa dolor de cabeza, particularmente con analgésicos).

Claramente, se necesitan más ensayos clínicos para guiar la utilización de varios agentes farmacológicos en el tratamiento del paciente con migraña con comorbilidades psiquiátricas. Se necesitan otros estudios para discernir los mecanismos de acción responsables de los efectos terapéuticos de algunos medicamentos psicotrópicos sobre la migraña. Es probable que los psiquiatras desempeñen un papel importante en estos estudios futuros, porque a menudo se les presentan algunos de los pacientes con migraña más desafiantes y complejos. El paciente con migraña con comorbilidades psiquiátricas es un paciente complejo ejemplar, cuyo tratamiento exitoso requiere conocimiento y extrapolación de la literatura de eficacia, así como un juicio clínico sólido.

REFERENCIAS
1. Baskin SM, Lipchik GL, Smitherman, TA. Trastornos del estado de ánimo y la ansiedad en la cefalea crónica. Dolor de cabeza. 200646 (Supl. 3): 76–87.
2. Breslau N. Comorbilidad psiquiátrica en migraña. Cefalea. 199818 (Supl. 22): S56-S61.
3. Hamelsky SW, Lipton RB. Comorbilidad psiquiátrica de la migraña. Dolor de cabeza. 200646: 1327–1333.
4. Radat F, Swendsen J. Comorbilidad psiquiátrica en la migraña: una revisión. Cefalea. 200525: 165–178.
5. Smitherman TA, Penzien DB, Maizels M. Trastornos de ansiedad e intratabilidad y progresión de la migraña. Curr Pain Headache Rep. 200812: 224–229.
6. Smitherman TA, Maizels M, Penzien DB. Cronificación del dolor de cabeza: detección y tratamiento conductual de los trastornos depresivos y de ansiedad comórbidos. Dolor de cabeza. 200848: 45–50.
7. Rains JC, Poceta JS. Dolor de cabeza y trastornos del sueño: revisión e implicaciones clínicas para el manejo del dolor de cabeza. Dolor de cabeza. 200646: 1344–1363.
8. Silberstein SD para el Consorcio de Dolor de Cabeza de EE. UU. Parámetro de práctica: pautas basadas en la evidencia para la migraña (una revisión basada en la evidencia). Informe del Subcomité de Estándares de Calidad de la Academia Estadounidense de Neurología. Neurología. 200055: 754–763.
9. Loder E, Biondi D. Principios generales del manejo de la migraña: el papel cambiante de la prevención. Dolor de cabeza. 200545 (Supl. 1): S33 – S47.
10. Griffith JL, Razavi M. Manejo farmacológico de los trastornos del estado de ánimo y la ansiedad en pacientes con dolor de cabeza. Dolor de cabeza. 200646 (Supl. 3): S133 – S141.


Contenido

Antes del descubrimiento de los fármacos ISRS, el tratamiento de los trastornos del estado de ánimo era relativamente limitado. Ahora, sin embargo, existen docenas de antidepresivos en el mercado para el tratamiento de la depresión. [4] Los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) y los antidepresivos tricíclicos (ATC) fueron los primeros fármacos que se desarrollaron para el tratamiento de la depresión, que se remontan a principios de la década de 1950. Debido a su perfil de efectos adversos indeseables y alto potencial de toxicidad, debido a sus efectos farmacológicos no selectivos, se necesitaban regímenes estrictos para tomar los medicamentos, lo que limitaba su uso. [4] [5] Debido a esto, los investigadores buscaron otras alternativas con una efectividad similar pero con menos efectos adversos, p. Ej. fármacos que no causaban anomalías de la conducción cardíaca en sobredosis o que tenían tendencia a provocar convulsiones [6], lo que condujo al descubrimiento de los fármacos ISRS. Los ISRS son la clase más importante de antidepresivos comercializados en los últimos años y son uno de los principales descubrimientos medicinales de las últimas décadas. Los ISRS fueron los primeros fármacos en establecer, sin lugar a dudas, un papel fisiopatológico de la 5-HT en las enfermedades afectivas y en el amplio espectro de los trastornos de ansiedad. Asimismo, fueron los primeros en confirmar la inhibición de la recaptación de neurotransmisores como un importante principio terapéutico. [1] [7]

Los ISRS son la primera clase de medicamentos psicotrópicos con un diseño racional. La estrategia detrás del diseño racional de fármacos es desarrollar un nuevo fármaco que sea capaz de afectar un objetivo biológico específico, o en este caso un sitio de acción neuronal especial (bombas de captación, receptores), mientras se intenta evitar efectos en otros sitios de acción. El objetivo de tal desarrollo es producir agentes farmacológicos que sean más eficaces, más seguros y mejor tolerados que los medicamentos más antiguos. [8] Se logró un éxito inicial cuando los químicos médicos se dispusieron a buscar el ISRS ideal con la síntesis química de zimelidina (Figura 1) del fármaco antihistamínico bromfeniramina, [7] que exhibió una inhibición selectiva de la recaptación de 5-HT con una inhibición mínima de la recaptación de norepinefrina (NE). Más importante aún, la zimelidina no vino con el perfil de efectos adversos como los ATC y, por lo tanto, se convirtió en la plantilla para los ISRS de segunda generación. [5] La zimelidina fue el primer ISRS que se comercializó, pero varios casos de síndrome de Guillain-Barré se asociaron con el uso del fármaco, lo que provocó la retirada del mercado en 1983. Posteriormente, se descubrieron y comercializaron varios ISRS no tricíclicos. La fluoxetina, que fue aprobada por la FDA en 1987 y generalmente se piensa que es el primer ISRS en ser comercializado, allanó el camino para la próxima generación de ISRS y se pensó que era una especie de prototipo. [5] La introducción de fluoxetina en el mercado es aclamada como un fármaco milagroso para el tratamiento de la depresión porque tiene menos efectos adversos, estrategias de dosificación más simples y mayor margen de seguridad cuando se consumen sobredosis y, por lo tanto, tiene una mejor adherencia, en comparación con los más antiguos. antidepresivos (ATC e IMAO). [5] [9] Desde entonces, el número de fármacos en la clase de ISRS ha aumentado y ahora hay seis (fluoxetina, paroxetina, citalopram, escitalopram, sertralina y fluvoxamina), [4] [8] como se demuestra en tabla 1.

tabla 1 Fármacos ISRS que se utilizan para tratar la depresión.

Fluoxetina Sertralina Paroxetina Fluvoxamina Citalopram Escitalopram
Formas farmacéuticas Cápsulas, comprimidos solubles o dispersables, solución oral. Tabletas, concentrado oral Comprimidos, suspensión oral Comprimidos, solución oral, cápsulas. Comprimidos, solución oral Comprimidos, solución oral
Nombre de la marca Fluoxetina, Fontex, Seromex, Prozac, Depex, Seronil, Flutop, Fluctin Sertral, Sertraline, Zoloft, Lustral, Asentra, Tresleen Paxetin, Seroxat, Paxil, Paroxat, Aropax, Deroxat Luvox Oropram, Citalopram, Cipramil, Celexa, Cipram, Citox, Sepram Esopram, escitalopram, Cipralex, Lexapro, Seroplex
Fecha de aprobación de la FDA 29 de diciembre de 1987 [8] 30 de diciembre de 1991 [8] 29 de diciembre de 1992 [8] 5 de diciembre de 1994 17 de julio de 1998 [8] 14 de agosto de 2002 [8]

El mecanismo preciso de la actividad antidepresiva de los ISRS sigue siendo algo incierto, pero se han establecido varias funciones bioquímicas asociadas con el tratamiento con ISRS. [10] Los ISRS inhiben principalmente SERT en el cerebro y tienen efectos insignificantes sobre DAT y NET. Los ISRS también tienen menos afinidad por los receptores α1, α2, H1 y muscarínicos, lo que podría explicar las diferencias de eventos adversos entre los ATC y los ISRS. [5]

Aunque los ISRS llegan rápidamente al cerebro después de la administración y los efectos sobre la recaptación de 5-HT se pueden medir instantáneamente, se necesitan alrededor de 2 a 4 semanas para obtener efectos terapéuticos. [11] Los ISRS tienen una afinidad muy alta y selectiva por SERT y después de la administración inhiben SERT inmediatamente. [12] [13] La inhibición de SERT está implicada en la actividad antidepresiva de los ISRS. Por lo general, es necesaria una inhibición del 70-80% de SERT para inducir efectos antidepresivos y una dosis más alta no induce mayores efectos antidepresivos para pacientes promedio. Sin embargo, una dosis más alta aumenta la incidencia y la gravedad de los eventos adversos asociados con una inhibición excesiva de la recaptación de 5-HT. [5]

Los ISRS evitan que la 5-HT se una a SERT [5], lo que evita la absorción de 5-HT de vuelta a la terminal de presinapsis, donde es metabolizada por la monoaminooxidasa o almacenada en vesículas secretoras. [12] Como resultado, la concentración de 5-HT aumenta en el área somatodendrítica de la neurona 5-HT pero no tanto en el área terminal del axón (demostrado en Figura 2). Este aumento en la concentración de 5-HT provoca la desensibilización de la 5-HT somatodendrítica.1A autorreceptores. Cuando estos 5-HT1A autorreceptores se han regulado a la baja, ya no restringirán el flujo de impulsos de la neurona 5-HT. El flujo de impulsos se activa y, como resultado, se libera 5-HT en la terminal del axón. Sin embargo, este aumento de 5-HT no ocurre rápidamente en comparación con el aumento de 5-HT en el área somatodendrítica de la neurona 5-HT. Este retraso se debe al tiempo que tarda el 5-HT en regular a la baja el 5-HT1A autorreceptores y activan el flujo de impulsos neurológicos de la neurona 5-HT. Este retraso puede explicar la razón por la cual los antidepresivos no tienen un efecto inmediato sobre la depresión. Esta también puede ser la razón por la cual los mecanismos antidepresivos pueden estar conectados con el aumento del flujo de impulso neurológico de las neuronas 5-HT, mientras que la concentración de 5-HT aumenta en el terminal del axón antes de que los ISRS comiencen a funcionar correctamente. Cuando los ISRS han (1) inhibido la bomba de recaptación, (2) aumento de 5-HT somatodendrítico, (3) 5-HT somatodendrítico desensibilizado1A autorreceptores, (4) activaron el flujo de impulsos y (5) aumentaron la liberación de 5-HT desde el terminal del axón, el último paso podría ser la desensibilización de los receptores postsinápticos 5-HT. Esta desensibilización podría ser la razón de la reducción de los efectos adversos de los ISRS a medida que se desarrolla la tolerancia. [13]

Aunque generalmente son bien tolerados y presentan numerosas ventajas sobre otros antidepresivos, los ISRS no están exentos de efectos adversos. Los efectos adversos de los ISRS suelen ser predecibles a partir del conocimiento de su farmacología y están relacionados con la dosis.Dichos efectos adversos son disfunción gastrointestinal (náuseas, diarrea, malestar epigástrico), efectos sobre el sistema nervioso central (SNC) (ansiedad, fatiga, temblor), efectos anticolinérgicos (boca seca, visión borrosa, somnolencia, dificultad para orinar) y disfunción sexual. (anorgasmia o eyaculación retardada). Ocasionalmente, los síntomas de disfunción sexual persisten después de la interrupción de los ISRS. [14] [15] [16] Los efectos adversos de los ISRS son generalmente leves y temporales y son más una molestia que una amenaza grave en términos de toxicidad sistémica. Por tanto, el perfil de efectos adversos de los ISRS puede ofrecer ciertas ventajas terapéuticas en el tratamiento de la depresión. [17]

Los ISRS se absorben bien en el tracto gastrointestinal y alcanzan niveles plasmáticos máximos en 1 a 8 horas. [18] [19] Durante la absorción, los ISRS se unen a proteínas y se distribuyen ampliamente por todo el cuerpo, incluido el cerebro, mientras que son lipofílicos. [20] El metabolismo y la eliminación tienen lugar principalmente en el hígado [19] y la mayoría de los ISRS producen metabolitos farmacológicamente activos, [21] como se demuestra en Tabla 3 entre otras propiedades farmacológicas de los ISRS.

Tabla 3 Farmacología comparativa de los ISRS

Droga tmax (h) Biodisponibilidad (%) VD (L / kg) Enlace proteico (%) t1/2 Metabolismo Metabolitos activos [22] Excreción
Fluoxetina 6–8 [23] 60–80 [23] 20–45 [23] 94.5 [23] Administración aguda, 1-3 días. Administración crónica, 4-6 días. Norfluoxetina, administración aguda y crónica, 4 a 16 días [23] [24] Hepático extenso de primer paso principalmente por CYP2D6 por desmetilación. Perfil farmacocinético no lineal [9] [23] [25] Norfluoxetina Principalmente (60%) orina [25]
Sertralina 4.5–8.4 [26] No se ha determinado la biodisponibilidad absoluta en humanos [27]. 20 [27] 98 [26] 25 a 26 horas [24] [26] Hepático extenso de primer paso principalmente por CYP2B6 [26] [28] Desmetil-sertralina (actividad limitada) Heces y orina en cantidades iguales [28]
Paroxetina 6–10 [29] 30–60 3.1–28 [29] 93–95 [29] 21-24 horas [24] [29] Hepático extenso de primer paso principalmente por CYP2D6. Perfil farmacocinético no lineal [9] [29] Sin metabolitos clínicamente importantes Orina (64%) y heces (36%) (a través de la bilis) [30]
Fluvoxamina 3–8 50 25 77–80 15,6 horas Hepático por CYP1A2 y CYP3A4 Sin metabolitos clínicamente importantes Principalmente orina
Citalopram 2–4 [31] 80 [31] 12 [31] 50 [22] 35 horas [24] [31] Hepático por CYP3A4 y CYP2C19 principalmente a través de norte-desmetilación [31] Desmetilcitalopram 12-23% sin cambios en la orina y 10% en las heces [31]
Escitalopram 4–5 [32] 80 [32] 12 [32] 56 [22] 27 a 32 horas [24] [32] Hepático por CYP3A4 y CYP2C19 principalmente a través de norte-desmetilación [32] (S) -demetilcitalopram. No es clínicamente importante 8-10% (de escitalopram y (S) -demetilcitalopram (S-DCT)) en la orina [32]

tmax = Tiempo para alcanzar el nivel plasmático máximo después de la dosis oral VD = Volumen de distribución t1/2 = Vida media de eliminación

Se reconoce que tanto la posición como el tipo de sustitución en un resto aromático de los compuestos ISRS son importantes para la mayor especificidad para SERT. Se encuentra que los sustituyentes halógenos en el anillo aromático son en gran parte responsables de la especificidad de los ISRS para SERT, pero todos los ISRS poseen en posiciones específicas átomos de halógeno (Tabla 2). Sin embargo, para la proteína SERT, la base estructural de su especificidad para los ISRS no se conoce bien. La investigación ha demostrado que todos los halógenos SSRI se unen exactamente al mismo bolsillo de unión a halógeno (HBP) dentro de la proteína SERT y la mutación en este HBP en SERT reduce drásticamente la afinidad de los transportadores por los ISRS. [33]

Como se mencionó anteriormente, los ISRS son bastante promiscuos porque también se unen a NET y DAT homólogos, aunque con una afinidad mucho menor que a su SERT objetivo principal. La selectividad de los ISRS para SERT es realmente interesante cuando solo uno o dos sustituyentes de grupos funcionales diferentes son suficientes para convertir un ISRS en un inhibidor de la recaptación de norepinefrina (NRI) con mayor afinidad por la NE. [33] Todos los antidepresivos ISRS tienen el mismo mecanismo de acción y son al menos 10 veces más selectivos para la inhibición de la recaptación de 5-HT que para la inhibición de la recaptación de NE. Sin embargo, a pesar de compartir el mismo mecanismo de acción, los ISRS difieren en su potencia y selectividad para inhibir la recaptación de 5-HT y muchos de ellos tienen efectos importantes sobre otros transportadores y receptores. Los ISRS son estructuralmente diversos con claras variaciones en sus perfiles farmacodinámicos y farmacocinéticos, lo que conduce a diferencias entre ellos en sus vidas medias, actividad clínica, efectos adversos e interacciones farmacológicas, lo que explica las diferencias en su eficacia y tolerabilidad entre pacientes. [1] [8] Sin embargo, todos los ISRS son clínicamente iguales en cuanto a su eficacia a lo largo del tiempo. [5]

Tabla 2 Comparación de las propiedades químicas de los fármacos ISRS

Droga Nombre IUPAC Clasificación Halógeno Especificidad
Fluoxetina Metil (3-fenil-3- [4- (trifluorometil) fenoxi] propil) amina [23] La fluoxetina pertenece a las fenilpropilaminas. Contienen un resto fenilpropilamina que consiste en un grupo fenilo sustituido en el tercer carbono por una propan-1-amina. [23] 3F El inhibidor menos selectivo de los ISRS. También inhibe la recaptación de NE y DA. También afecta a 5-HT2C receptores, CYP2D6 y CYP3A4. [8]
Fluvoxamina (E) - (2-aminoetoxi) (<5-metoxi-1- [4- (trifluorometil) fenil] pentilideno>) amina [34] 3F
Sertralina (1S,4S) -4- (3,4-Diclorofenil) -norte-metil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina [26] La sertralina pertenece a las tametralinas. Contienen un resto de tametralina que consiste en un tetrahidronaftaleno unido a un grupo fenilo para formar norte-esqueleto de metil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina. [26] 2Cl El segundo inhibidor más potente de los ISRS. También afecta la recaptación de DA y NE. [8]
Paroxetina (3S,4R)-3-[(2H-1,3-Benzodioxol-5-iloxi) metil] -4- (4-fluorofenil) piperidina [29] La paroxetina pertenece a las fenilpiperidinas. Contienen un esqueleto de fenilpiperidina que consiste en una piperidina unida a un grupo fenilo. [29] F El bloqueador de la recaptación de 5-HT más potente. Es el bloqueador de receptores muscarínicos más potente entre los ISRS. También afecta a la histamina H1 receptores, óxido nítrico sintasas (NOS) y CYP2D6. [8]
Citalopram 1- [3- (dimetilamino) propil] -1- (4-fluorofenil) -1,3-dihidro-2-benzofuran-5-carbonitrilo [31] Citalopram pertenece a los benzofuranos que son compuestos orgánicos que contienen un anillo de benceno fusionado a un furano. [31] F El segundo inhibidor más selectivo de los ISRS. [8]
Escitalopram (1S) -1- [3- (Dimetilamino) propil] -1- (4-fluorofenil) -1,3-dihidro-2-benzofuran-5-carbonitrilo [32] El escitalopram es el enantiómero "S" del citalopram y, por tanto, pertenece a la misma clase de benzofuranos a la que pertenece el citalopram. [32] F El inhibidor más nuevo y selectivo de los ISRS. [8]

Relación estructura-actividad (SAR) Editar

Derivados de fenoxifenilpropilamina Editar

Los compuestos que contienen un motivo ariloxipropilamina en su estructura, demostrado en figura 3a, se conocen como inhibidores de la recaptación de monoaminas. Los fármacos que contienen este motivo estructural privilegiado, donde R 1 y R 2 son arilos o heteroarilos, preferiblemente fenilo, poseen un perfil de selectividad para NET y SERT. [35] Mientras que los compuestos que contienen un sustituyente en la posición 2 'del anillo aroxilo de la estructura (figura 3b) exhibe selectividad y alta afinidad por NET y, por lo tanto, generalmente son SNRI, los compuestos que tienen un sustituyente en la posición 4 'exhiben selectividad y alta afinidad por SERT y, por lo tanto, generalmente son SSRI, p. fluoxetina y paroxetina. [36]

La fluoxetina es una mezcla racémica de (R)- y (S) -fluoxetina donde ambos enantiómeros contribuyen a su actividad biológica. [37] Dado que la mono-sustitución en la posición 4-para del grupo fenoxi (Figura 4) da como resultado la inhibición selectiva de la recaptación de 5-HT, una disustitución, es decir, la sustitución 2,3 o 2,4, por lo tanto, da como resultado una pérdida de selectividad de SERT. [5] La fluoxetina tiene el espectro de actividad más amplio ya que es el menos selectivo de SERT de todos los ISRS. La fluoxetina también tiene un 5-HT2C actividad antagonista donde bloquea la actividad 5-HT de 5-HT2C receptores que mejoran la liberación tanto de NE como de DA. Un 5-HT2C Los antagonistas no solo ayudan con los efectos terapéuticos de la fluoxetina, sino también con la tolerabilidad del fármaco. La ventaja de ser 5-HT2C antagonista es que tiene un efecto estimulante y muchos pacientes han experimentado un aumento de energía, concentración y concentración y una disminución de la fatiga desde la primera dosis. La actividad estimulante de 5-HT2C Sin embargo, el antagonista puede ser una desventaja para los pacientes con agitación, insomnio y ansiedad. Otra característica de la fluoxetina es una inhibición débil de la recaptación de NE que puede tener un efecto clínico en dosis más altas. La fluoxetina también tiene una vida media prolongada que puede reducir los síntomas de abstinencia que son característicos de algunos ISRS después de la interrupción abrupta, pero también significa que lleva mucho tiempo eliminar el fármaco y su metabolito activo después de interrumpir el tratamiento con fluoxetina. [13]

La paroxetina es un análogo estructural restringido de la fluoxetina donde el grupo fenilpropilamina lineal de la fluoxetina se ha plegado en un anillo de piperidina (Figura 5). El compuesto tiene la posibilidad de cuatro estereoisómeros porque contiene dos centros quirales, pero uno de ellos, el (3S,4R) -isómero, se comercializa como paroxetina. La investigación ha demostrado que los factores estereoquímicos afectan la afinidad de la molécula por SERT donde la sustitución en el 2-orto-La posición de cualquiera de los anillos aromáticos disminuye la afinidad por SERT de rata hasta 10-100 veces, donde se produce la mayor pérdida en el anillo fenoxi. [5]

La paroxetina es el fármaco ISRS más potente disponible, pero es menos selectivo para SERT que la fluvoxamina y la sertralina. [38] La paroxetina también tiene una inhibición débil de NET que podría contribuir a su eficacia en la depresión, especialmente en dosis más altas. Como se demostró en Tabla 2, la paroxetina también inhibe la enzima NOS, lo que podría ser la razón de su efecto adverso de disfunción sexual, especialmente en los hombres. [13] La paroxetina muestra la mayor afinidad por los receptores muscarínicos de todos los ISRS, lo que da como resultado una actividad anticolinérgica débil y, por lo tanto, efectos adversos indeseables. [39]

Mientras los científicos intentaban crear un nuevo antidepresivo para inhibir la recaptación de NE, sintetizaron accidentalmente dos nuevos compuestos, llamados talopram y talsupram. Los dos compuestos no se comercializaron a pesar de ser potentes IRSN debido a que se informaron varios intentos de suicidio en los ensayos clínicos. Con cambios menores en la estructura química del talopram (figura 6), incluida una única sustitución de 6-ciano (CN), los científicos pudieron convertir el talopram en un potente ISRS, llamado citalopram. Pero el citalopram también puede verse como un análogo restringido de paroxetina. [5]

Citalopram tiene la segunda mayor selectividad para SERT, no tiene efectos sobre la recaptación de NE o DA y tampoco tiene afinidad por otros neurorreceptores. [5] Citalopram se compone de dos enantiómeros, (R)- y (S) -, que son imágenes especulares entre sí (figura 7). Las investigaciones han demostrado que casi toda la actividad reside en el (S) -enantiómero y que (R) -citalopram en realidad contrarresta la acción del (S) -enantiómero. La combinación de los dos enantiómeros se conoce como citalopram racémico y tiene propiedades antihistamínicas débiles que residen en el (R) -enantiómero. La solución para mejorar las propiedades del citalopram racémico es eliminar los no deseados (R) -enantiómero. El fármaco resultante se conoce mejor como escitalopram, pero se compone únicamente del activo puro (S) - (+) - isómero. Este cambio parece eliminar las propiedades antihistamínicas del fármaco. Al eliminar el (R) -enantiómero, la dosis más baja de escitalopram se vuelve más eficaz y de inicio más rápido que una dosis comparable de citalopram, donde escitalopram tiene el doble de actividad que el citalopram y es al menos 27 veces más potente que el (R) -enantiómero. [5] Por tanto, el escitalopram es el único fármaco ISRS para el que la inhibición pura de SERT es responsable de casi toda su acción farmacológica. El escitalopram es el inhibidor más nuevo y selectivo de los ISRS y hoy en día se considera el ISRS mejor tolerado. [5] [13]

Derivados de aminotetralina Editar

La tametralina, un compuesto sintetizado en 1978 por Pfizer, demostró ser un potente inhibidor de la recaptación de NE y DA con estudios en animales. [5] Posteriormente, se logró una mejora sorprendentemente sustancial de la actividad de bloqueo de la absorción de 5-HT mediante la adición de átomos de cloro en C-3 y C-4 a la estructura de la tametralina, lo que resultó en (+) -trans-(1R,4S)-norte-metil-4-fenil-1-aminotetralina, un bloqueador de la captación potente pero no selectivo. El (+) -cis-(1S,4S) -isómero, uno de los cuatro compuestos diastereómeros, sin embargo, exhibió una actividad inhibidora de la captación de 5-HT significativamente más selectiva y potente en comparación con los otros tres diastereómeros, donde el anillo 4-fenilo favorece las uniones en los sitios de captación de 5-HT. El compuesto se denominó sertralina (figura 8). [5] [40] Aunque la sertralina parece diferir estructuralmente de los otros ISRS, tiene una fenilaminotetralina en su estructura, en la que el núcleo de difenilpropilamina ha sido forzado a formar un rígido sistema de anillo bicíclico. [5]

La sertralina es el segundo inhibidor más potente de la recaptación de 5-HT que tiene dos características muy interesantes que lo distinguen, es decir, el efecto inhibidor de la sertralina (1) sobre DAT y NET y (2) la unión a sigma-1 (σ1) receptor en el SNC. [13] La inhibición de DAT y NET es controvertida debido a la inhibición mucho más débil que tiene, en comparación con la inhibición de SERT. La sertralina tiene un potencial de inhibición aproximadamente 60 veces más potente sobre la recaptación de 5-HT que la recaptación de NE o DA. Es posible que solo se necesite una modesta inhibición de DAT y NET para causar un aumento de energía, motivación y concentración, especialmente cuando se agrega a otra actividad como la inhibición de SERT. [13] También se ha encontrado que la sertralina tiene una alta afinidad por el SNC σ1 receptores. Un papel de la σ1 puede existir un sitio en la acción farmacológica de la sertralina, pero la importancia de la afinidad de la sertralina por σ1 receptores sigue sin estar claro. [41]

Unión de los ISRS a la proteína SERT Editar

La base molecular de la función de los ISRS, incluido su modo de unión y el mecanismo molecular de inhibición de la recaptación de 5-HT en SERT, no se comprende completamente y es un tema de debate. Dicha información es muy importante para comprender los aspectos esenciales de la acción de los fármacos, que van desde el perfil de selectividad hasta la eficacia terapéutica y el desarrollo de fármacos nuevos y mejorados que se dirijan al SERT humano. [42]

La estructura tridimensional (3D) de SERT no se conoce y ha sido el principal obstáculo para elucidar el mecanismo estructural de SERT humano. El modelado molecular comparativo se ha utilizado en la investigación para crear modelos estructurales de SERT humano en complejo con su ligando, pero no ha dado buenos resultados debido a la baja similitud filogenética y funcional entre SERT humano y proteínas molde disponibles. [42] Sin embargo, se conoce la estructura 3D de algunos transportadores homólogos bacterianos como el transportador de leucina (LeuT). Los SERT, NET y DAT humanos son todos miembros de la familia de proteínas neurotransmisor: simportador de sodio (NSS). SERT contiene aproximadamente 630 aminoácidos que se prevé que formen 12 alfa-hélices transmembrana (TM) que están conectadas con bucles intra y extracelulares (IL y EL). [33] [43] LeuT, que también es un miembro de la familia NSS que funciona como un transportador de aminoácidos, [33] se cristalizó a partir de Aquifex aeolicus por Yamashita et al., [44] y comparte un 20-25% de identidad en la estructura primaria con los transportadores de neurotransmisores humanos. Por lo tanto, se ha demostrado que la estructura cristalina de LeuT y su mecanismo de transporte son un buen sistema modelo para el estudio de proteínas NSS. [33] Aunque no se comprende completamente el mecanismo de transporte detallado de las proteínas NSS, está claro que para que se produzca el transporte es necesario que se produzca un reordenamiento de las proteínas grandes. [43]

LeuT ha sido cocristalizado con sertralina y (R)- y (S) -fluoxetina donde se ha encontrado que los ISRS se unen como inhibidores no competitivos en un sitio de unión del vestíbulo (puede considerarse como un segundo sitio de unión), que está separado del sitio de unión del fármaco por las cadenas de sitios de los dos aminoácidos aromáticos ácidos de la puerta extracelular de la proteína de transporte. [33] [43] Todos los halógenos en la estructura química de los ISRS se unen al mismo HBP dentro de LeuT e interactúan con aminoácidos similares, pero la secuencia de aminoácidos en el HBP está muy conservada entre LeuT y SERT. Eso sugiere que en el SERT humano los SSRI también se unen en la misma posición y de manera similar, lo cual es una característica clave que hace que los SSRI sean selectivos para SERT. Por el contrario, podría haber diferencias en su unión donde la otra parte de la molécula del fármaco probablemente se una a SERT de una manera diferente, dada la diversidad en su estructura. [33] Sin embargo, la localización del sitio de unión vestibular, como el sitio de unión principal de SSRI en SERT, es controvertida, ya que algunas investigaciones han demostrado que los ISRS funcionan de manera competitiva al unirse al sitio de unión del fármaco, no al segundo sitio de unión. . [43]

Unión de fluoxetina a la proteína LeuT Editar

Ambos enantiómeros de fluoxetina muestran una afinidad similar por SERT. Sin embargo, la relación selectiva NE: 5HT da la impresión de que el (S) -enantiómero es 100 veces más selectivo para la inhibición de SERT que el (R) -enantiómero. Los (R) - (+) - el estereoisómero es casi 8 veces más potente un inhibidor de SERT junto con una duración de acción más larga que el (S) - (-) - isómero. (S) - (-) - el metabolito de norfluoxetina es un inhibidor siete veces más potente del transportador 5-HT que (R) - (+) - metabolito, con una relación de selectividad casi equivalente a la de (S) -fluoxetina. [5]

Ambos enantiómeros de fluoxetina se unen al vestíbulo extracelular de la proteína LeuT de tal manera que los tres átomos de flúor del anillo metilfenoxi se unen al HBP que está formado por Leu25, Gly26, Leu29, Arg30 y Tyr108. Los halógenos también hacen que Van der Waals interactúe con Leu29 y Tyr108, ​​donde el (S) -enantiómero adicionalmente se une a Phe253 y hace que Van der Waals entre en contacto con él entre los aminoácidos mencionados anteriormente. Debido a la (S) -enantiómeros opuestos a la quiralidad (R) -enantiómero el resto de la molécula se invierte en el HBP, donde la cola de la amina apunta hacia el espacio extracelular e interactúa con el norte-terminal de Leu400, Asp401 y Ala319 (aminoácidos que forman parte del TM10). En esta forma ligada LeuT, el complejo es bastante rígido. El anillo de metilfenoxi gira alrededor del enlace O5-C6 46 grados para el (R) -enantiómero y 16 grados para el (S) -enantiómero, pero la rigidez en la estructura molecular indica que el fármaco mantiene su configuración de baja energía al unirse a su proteína diana. [33]

Unión de sertralina a la proteína LeuT Editar

La sertalina se une al mismo vestíbulo extracelular en LeuT que la fluoxetina, donde los dos átomos de cloro en el anillo de fenilo se unen a HBP formado por Leu25, Gly26, Leu29, Arg30, Tyr108, ​​Ile111 y Phe253. Los halógenos, además, hacen que Van der Waals entre en contacto con Leu29, Tyr108 y Phe253. La tetralina (tetrahidronaftaleno) en el otro extremo de la estructura de las sertralinas está en contacto con Leu400, Asp401 y Thr409 (que son parte del TM10) y la molécula interactúa con Ala319 del bucle de horquilla EL4 y Arg30 y Gin34 del TM1. , donde la cola de la amina apunta hacia el citoplasma. La molécula de sertralina unida tiene su anillo de diclorofenilo girado 180 grados alrededor del enlace C4-C13 en comparación con el fármaco libre. [33]

Unión de escitalopram a la proteína SERT humana Editar

Andersen y col. fueron capaces de generar un modelo del (S) -citalopram sitio de unión en SERT humano mediante la combinación de análisis mutacional y modelado comparativo donde descubrieron que Asn-177 y Phe-341 eran determinantes clave para (S) -citalopram potencia e inhibición de alta afinidad [42] además de Tyr-95, Asp-98, Ile-172 y Ser438 descritos anteriormente, donde tres grupos funcionales de la estructura de los inhibidores se unen a los transportadores de aminoácidos. (S) -citalopram se posiciona como el cianoftalano-. Los restos de fluorofenilo y metilaminoprilo ocupan tres sub-bolsillos diferentes dentro del bolsillo de unión de SERT. Es probable que Ile-172 y Phe-341 no estén en contacto directo con la molécula del fármaco, pero son muy importantes para controlar la alineación del inhibidor. [42]

Después del descubrimiento de los ISRS, aumentó el interés por los fármacos antidepresivos más nuevos con un mecanismo de acción más amplio. [ cita necesaria ] La venlafaxina (Effexor) se introdujo en 1993 como el primer fármaco de la clase de antidepresivos SNRI (inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina). Los IRSN se diferencian de los ISRS en que bloquean la recaptación tanto de 5-HT como de NE. [45] [46] En la actualidad, los IRSN junto con los ISRS son los antidepresivos más utilizados. [47] En algunos estudios, los IRSN demostraron una eficacia antidepresiva ligeramente mayor que los ISRS (tasas de respuesta del 63,6% frente al 59,3%). [48] ​​Aún existe controversia sobre si los IRSN son más eficaces que los ISRS. [49]


Un ensayo aleatorizado, doble ciego de la hierba de San Juan, fluoxetina y placebo en el trastorno depresivo mayor

Objetivo: Este estudio busca comparar la eficacia antidepresiva y la seguridad de un extracto estandarizado de hierba de San Juan con placebo y fluoxetina.

Método: Después de un período de lavado simple ciego de 1 semana, los pacientes con trastorno depresivo mayor diagnosticado mediante la Entrevista clínica estructurada para el Manual diagnóstico y estadístico de trastornos mentales, cuarta edición fueron asignados al azar a 12 semanas de tratamiento doble ciego con extracto de hierba de San Juan LI-160 ( 900 mg / d), fluoxetina (20 mg / d) o placebo. La escala de calificación de Hamilton para la depresión (HAMD-17) de 17 ítems fue la principal medida de eficacia, y se utilizó el análisis de covarianza para comparar las diferencias en las puntuaciones de los puntos finales HAMD-17 en los 3 grupos de tratamiento, tratando el HAMD-17 inicial como el covariable.

Resultados: Ciento treinta y cinco pacientes (57% de mujeres con edad media, 37,3 +/- 11,0 media de HAMD-17, 19,7 +/- 3,2) fueron asignados al azar al tratamiento doble ciego y se incluyeron en los análisis por intención de tratar. El análisis de los análisis de covarianza mostró puntuaciones medias HAMD-17 más bajas en el punto final en el grupo de hierba de San Juan (n = 45 media +/- DE, 10,2 +/- 6,6) en comparación con el grupo de fluoxetina (n = 47 13,3 +/- 7,3 P & lt 0,03) y una tendencia hacia un hallazgo similar en relación con el grupo de placebo (n = 43 12,6 +/- 6,4 P = 0,096). También hubo una tendencia hacia tasas más altas de remisión (HAMD-17 & lt8) en el grupo de hierba de San Juan (38%) en comparación con el grupo de fluoxetina (30%) y el grupo de placebo (21%). En general, la hierba de San Juan pareció ser segura y bien tolerada.

Conclusión: La hierba de San Juan fue significativamente más eficaz que la fluoxetina y mostró una tendencia hacia la superioridad sobre el placebo. Es probable que un tamaño de muestra (25%) menor que el planificado explique la falta de significación estadística de la ventaja (que indica un tamaño de efecto moderado, d = 0,45) de la hierba de San Juan sobre el placebo.


Contenido

La principal indicación de los ISRS es el trastorno depresivo mayor; sin embargo, se prescriben con frecuencia para los trastornos de ansiedad, como el trastorno de ansiedad social, el trastorno de ansiedad generalizada, el trastorno de pánico, el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), los trastornos alimentarios, el dolor crónico y, en algunos casos, casos, para el trastorno de estrés postraumático (TEPT). También se utilizan con frecuencia para tratar el trastorno de despersonalización, aunque con resultados variables. [8]

Depresión Editar

Los antidepresivos son recomendados por el Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención (NICE) del Reino Unido como tratamiento de primera línea de la depresión grave y para el tratamiento de la depresión leve a moderada que persiste después de medidas conservadoras como la terapia cognitiva. [9] No recomiendan su uso rutinario en aquellos que tienen problemas de salud crónicos y depresión leve. [9]

Ha habido controversia con respecto a la eficacia de los ISRS en el tratamiento de la depresión según su gravedad y duración.

  • Dos metanálisis publicados en 2008 (Kirsch) y 2010 (Fournier) encontraron que en la depresión leve y moderada, el efecto de los ISRS es pequeño o nulo en comparación con el placebo, mientras que en la depresión muy grave el efecto de los ISRS está entre "relativamente pequeño" y "sustancial". [5] [10] El metanálisis de 2008 combinó 35 ensayos clínicos presentados a la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) antes de obtener la licencia de cuatro antidepresivos más nuevos (incluidos los ISRS paroxetina y fluoxetina, el antidepresivo no ISRS nefazodona y la serotonina y inhibidor de la recaptación de norepinefrina (IRSN) venlafaxina). Los autores atribuyeron la relación entre la gravedad y la eficacia a una reducción del efecto placebo en pacientes gravemente deprimidos, en lugar de un aumento en el efecto de la medicación. [10] Algunos investigadores han cuestionado la base estadística de este estudio, lo que sugiere que subestima el tamaño del efecto de los antidepresivos. [11] [12]
  • Un metaanálisis de 2012 de fluoxetina y venlafaxina concluyó que se observaron efectos de tratamiento estadísticamente y clínicamente significativos para cada fármaco en relación con el placebo, independientemente de la gravedad de la depresión inicial, algunos de los autores, sin embargo, revelaron relaciones sustanciales con las industrias farmacéuticas. [13]
  • Una revisión sistemática de 2017 declaró que "los ISRS versus placebo parecen tener efectos estadísticamente significativos sobre los síntomas depresivos, pero la importancia clínica de estos efectos parece cuestionable y todos los ensayos tenían un alto riesgo de sesgo. Además, los ISRS versus placebo aumentan significativamente el riesgo de ambos Eventos adversos graves y no graves. Nuestros resultados muestran que los efectos nocivos de los ISRS frente al placebo para el trastorno depresivo mayor parecen superar cualquier efecto beneficioso potencialmente pequeño ". [7] Fredrik Hieronymus y col. criticaron la revisión por ser inexacta y engañosa, pero también revelaron múltiples vínculos con las industrias farmacéuticas. [14]

En 2018, una revisión sistemática y un metanálisis en red que comparó la eficacia y la aceptabilidad de 21 fármacos antidepresivos mostró que el escitalopram es uno de los más eficaces. [15]

En los niños, existen preocupaciones en torno a la calidad de la evidencia sobre la importancia de los beneficios observados. [16] Si se usa un medicamento, la fluoxetina parece ser la primera línea. [dieciséis]

Trastorno de ansiedad social Editar

Algunos ISRS son efectivos para el trastorno de ansiedad social, aunque sus efectos sobre los síntomas no siempre son sólidos y en ocasiones se rechaza su uso en favor de las terapias psicológicas. La paroxetina fue el primer fármaco en ser aprobado para el trastorno de ansiedad social y se considera eficaz para este trastorno, posteriormente también se aprobaron la sertralina y la fluvoxamina, el escitalopram y el citalopram se usan fuera de etiqueta con una eficacia aceptable, mientras que la fluoxetina no se considera eficaz para este trastorno. [17]

Trastorno por estrés postraumático Editar

El PTSD es relativamente difícil de tratar y, en general, el tratamiento no es muy eficaz. Los ISRS no son una excepción. No son muy efectivos para este trastorno y solo dos ISRS están aprobados por la FDA para esta afección, paroxetina y sertralina. La paroxetina tiene tasas de respuesta y remisión ligeramente más altas para el TEPT que la sertralina, pero ambas no son completamente efectivas para muchos pacientes. [ cita necesaria ] La fluoxetina se usa fuera de la etiqueta, pero con resultados mixtos, la venlafaxina, un IRSN, se considera algo eficaz, aunque también se usa fuera de la etiqueta. La fluvoxamina, el escitalopram y el citalopram no están bien probados en este trastorno. La paroxetina sigue siendo el fármaco más adecuado para el trastorno de estrés postraumático a partir de ahora, pero con beneficios limitados. [18]

Trastorno de ansiedad generalizada Editar

Los ISRS son recomendados por el Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención (NICE) para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada (TAG) que no ha respondido a medidas conservadoras como la educación y las actividades de autoayuda. El TAG es un trastorno común cuya característica central es la preocupación excesiva por una serie de eventos diferentes. Los síntomas clave incluyen ansiedad excesiva por múltiples eventos y problemas, y dificultad para controlar los pensamientos preocupantes que persisten durante al menos 6 meses.

Los antidepresivos proporcionan una reducción de moderada a moderada de la ansiedad en el TAG, [19] y son superiores al placebo en el tratamiento del TAG. La eficacia de diferentes antidepresivos es similar. [19]

Trastorno obsesivo compulsivo Editar

En Canadá, los ISRS son un tratamiento de primera línea del trastorno obsesivo compulsivo (TOC) del adulto. En el Reino Unido, son un tratamiento de primera línea solo con deterioro funcional moderado a grave y como tratamiento de segunda línea para aquellos con deterioro leve, aunque, a principios de 2019, esta recomendación se está revisando. [20] En los niños, los ISRS pueden considerarse una terapia de segunda línea en aquellos con deterioro de moderado a grave, con un estrecho seguimiento de los efectos adversos psiquiátricos. [21] Los ISRS, especialmente la fluvoxamina, que es el primero en ser aprobado por la FDA para el TOC, son eficaces en su tratamiento. Los pacientes tratados con ISRS tienen aproximadamente el doble de probabilidades de responder al tratamiento que los tratados con placebo. [22] [23] Se ha demostrado la eficacia tanto en ensayos de tratamiento a corto plazo de 6 a 24 semanas como en ensayos de interrupción de 28 a 52 semanas de duración. [24] [25] [26]

Trastorno de pánico Editar

La paroxetina CR fue superior al placebo en la medida de resultado primaria. En un ensayo doble ciego, aleatorizado, controlado, de 10 semanas, el escitalopram fue más eficaz que el placebo. [27] La ​​fluvoxamina, otro ISRS, ha mostrado resultados positivos. [28] Sin embargo, la evidencia de su efectividad y aceptabilidad no está clara. [29]

Trastornos alimentarios Editar

Los antidepresivos se recomiendan como un primer paso alternativo o adicional a los programas de autoayuda en el tratamiento de la bulimia nerviosa. [30] Los ISRS (fluoxetina en particular) se prefieren sobre otros antidepresivos debido a su aceptabilidad, tolerabilidad y reducción superior de los síntomas en ensayos a corto plazo. La eficacia a largo plazo sigue estando mal caracterizada.

Se aplican recomendaciones similares al trastorno por atracón. [30] Los ISRS proporcionan reducciones a corto plazo en el comportamiento de atracones, pero no se han asociado con una pérdida de peso significativa. [31]

Los ensayos clínicos han generado resultados en su mayoría negativos para el uso de ISRS en el tratamiento de la anorexia nerviosa. [32] Las pautas de tratamiento del Instituto Nacional de Salud y Excelencia Clínica [30] no recomiendan el uso de ISRS en este trastorno. Los de la Asociación Estadounidense de Psiquiatría señalan que los ISRS no confieren ninguna ventaja con respecto al aumento de peso, pero que pueden usarse para el tratamiento de la depresión, la ansiedad o el TOC coexistentes. [31]

Recuperación de un accidente cerebrovascular Editar

Los ISRS se han utilizado de forma no autorizada en el tratamiento de pacientes con accidente cerebrovascular, incluidos aquellos con y sin síntomas de depresión. Un metanálisis de 2019 de ensayos clínicos controlados aleatorios encontró un efecto estadísticamente significativo de los ISRS sobre la dependencia, el déficit neurológico, la depresión y la ansiedad, pero los estudios tenían un alto riesgo de sesgo. Ninguna evidencia confiable apunta a su uso rutinario para promover la recuperación después de un accidente cerebrovascular. [33] El riesgo de trombosis se reduce porque los ISRS limitan la disponibilidad de serotonina a las plaquetas, por lo que los beneficios, como la recuperación del accidente cerebrovascular, la reducción de la coagulación aumentan, con los ISRS.

Eyaculación precoz Editar

Los ISRS son eficaces para el tratamiento de la eyaculación precoz. Tomar ISRS de forma crónica y diaria es más eficaz que tomarlos antes de la actividad sexual. [34] La mayor eficacia del tratamiento cuando se toman ISRS a diario concuerda con las observaciones clínicas de que los efectos terapéuticos de los ISRS generalmente tardan varias semanas en surgir. [35] La disfunción sexual que va desde la disminución de la libido hasta la anorgasmia generalmente se considera un efecto secundario significativamente angustiante que puede llevar al incumplimiento en pacientes que reciben ISRS. [36] Sin embargo, para quienes sufren de eyaculación precoz, este mismo efecto secundario se convierte en el efecto deseado.

Otros usos Editar

Se ha descubierto que los ISRS como la sertralina son eficaces para disminuir la ira. [37]

Los efectos secundarios varían entre los medicamentos individuales de esta clase y pueden incluir:

Disfunción sexual Editar

Los ISRS pueden causar varios tipos de disfunción sexual, como anorgasmia, disfunción eréctil, disminución de la libido, entumecimiento genital y anhedonia sexual (orgasmo sin placer). [43] Los problemas sexuales son comunes con los ISRS. [44] Si bien los ensayos iniciales mostraron efectos secundarios en el 5-15% de los usuarios (según los informes espontáneos de los usuarios), los estudios posteriores (basados ​​en preguntar a los pacientes directamente) han mostrado tasas de efectos secundarios del 36% al 98%. [45] [46] [47] [48] La función sexual deficiente es también una de las razones más comunes por las que las personas dejan de tomar el medicamento. [49]

En algunos casos, los síntomas de disfunción sexual pueden persistir después de suspender los ISRS. [43] [50] [51]: 14 [47] [52] Esta combinación de síntomas a veces se denomina Disfunción Sexual Post-ISRS (PSSD). [48] ​​[45] El 11 de junio de 2019, el Comité de Evaluación de Riesgos de Farmacovigilancia de la Agencia Europea de Medicamentos concluyó que existe una posible relación entre el uso de ISRS y la disfunción sexual persistente después del cese del uso. El comité concluyó que se debe agregar una advertencia a la etiqueta de los ISRS y los ISRS con respecto a este posible riesgo. [53] [54]

El mecanismo por el cual los ISRS pueden causar efectos secundarios sexuales no se conoce bien a partir de 2021 [actualización]. La gama de posibles mecanismos incluye (1) efectos neurológicos inespecíficos (p. Ej., Sedación) que afectan globalmente el comportamiento, incluida la función sexual (2) efectos específicos en los sistemas cerebrales que median la función sexual (3) efectos específicos en tejidos y órganos periféricos, como el pene , que median la función sexual y (4) los efectos directos o indirectos sobre las hormonas que median la función sexual. [55] Las estrategias de manejo incluyen: para la disfunción eréctil, la adición de un inhibidor de la PDE5 como el sildenafil para disminuir la libido, posiblemente agregar o cambiar a bupropión y para la disfunción sexual general, cambiar a nefazodona. [56]

Varios fármacos no ISRS no están asociados con efectos secundarios sexuales (como bupropión, mirtazapina, tianeptina, agomelatina y moclobemida [57] [58]).

Varios estudios han sugerido que los ISRS pueden afectar negativamente la calidad del semen. [59]

Si bien la trazodona (un antidepresivo con bloqueo de los receptores alfa adrenérgicos) es una causa notoria de priapismo, también se han notificado casos de priapismo con ciertos ISRS (por ejemplo, fluoxetina, citalopram). [60]

Violencia Editar

El investigador David Healy y otros han revisado los datos disponibles, concluyendo que los ISRS aumentan los actos violentos, en adultos y niños, tanto durante la terapia como durante la abstinencia. [61] Esta opinión también la comparten algunos grupos activistas de pacientes. [62]

Visión Editar

El glaucoma agudo de ángulo estrecho es el efecto secundario ocular más común e importante de los ISRS y, a menudo, se diagnostica erróneamente. [63] [64]

Editar cardíaco

Los ISRS no parecen afectar el riesgo de enfermedad coronaria (CHD) en aquellos sin un diagnóstico previo de CHD. [65] Un gran estudio de cohortes sugirió que no hubo un aumento sustancial en el riesgo de malformaciones cardíacas atribuibles al uso de ISRS durante el primer trimestre del embarazo. [66] Varios estudios grandes de personas sin enfermedad cardíaca preexistente conocida no informaron cambios en el electrocardiograma relacionados con el uso de ISRS. [67] La ​​dosis diaria máxima recomendada de citalopram y escitalopram se redujo debido a preocupaciones sobre la prolongación del intervalo QT. [68] [69] [70] En sobredosis, se ha informado que la fluoxetina causa taquicardia sinusal, infarto de miocardio, ritmos de la unión y trigeminismo. Algunos autores han sugerido la monitorización electrocardiográfica en pacientes con enfermedad cardiovascular preexistente grave que estén tomando ISRS. [71]

Sangrado Editar

Los ISRS aumentan directamente el riesgo de hemorragia anormal al reducir los niveles de serotonina plaquetaria, que son esenciales para la hemostasia impulsada por las plaquetas. [72] Los ISRS interactúan con anticoagulantes, como warfarina, y fármacos antiplaquetarios, como aspirina. [73] [74] [75] [76] Esto incluye un mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal y hemorragia posoperatoria. [73] El riesgo relativo de hemorragia intracraneal aumenta, pero el riesgo absoluto es muy bajo. [77] Se sabe que los ISRS causan disfunción plaquetaria. [78] [79] Este riesgo es mayor en quienes también toman anticoagulantes, agentes antiplaquetarios y AINE (medicamentos antiinflamatorios no esteroides), así como con la coexistencia de enfermedades subyacentes como cirrosis del hígado o insuficiencia hepática . [80] [81]

Riesgo de fractura Editar

La evidencia de estudios de cohortes longitudinales, transversales y prospectivos sugiere una asociación entre el uso de ISRS en dosis terapéuticas y una disminución de la densidad mineral ósea, así como un mayor riesgo de fracturas, [82] [83] [84] [85] una relación que parece persistir incluso con la terapia adyuvante con bisfosfonatos. [86] Sin embargo, debido a que la relación entre los ISRS y las fracturas se basa en datos de observación y no en ensayos prospectivos, el fenómeno no es definitivamente causal. [87] También parece haber un aumento en las caídas que provocan fracturas con el uso de ISRS, lo que sugiere la necesidad de mayor atención al riesgo de caídas en los pacientes de edad avanzada que usan el medicamento. [87] La ​​pérdida de densidad ósea no parece ocurrir en pacientes más jóvenes que toman ISRS. [88]

Bruxismo Editar

Los antidepresivos ISRS y IRSN pueden causar síndrome reversible de dolor / espasmo mandibular (aunque no es común). La buspirona parece tener éxito en el tratamiento del bruxismo en el apriete de la mandíbula inducido por ISRS / IRSN. [89] [90] [91] [92]

Síndrome de discontinuación Editar

Los inhibidores de la recaptación de serotonina no deben suspenderse abruptamente después de una terapia prolongada y, siempre que sea posible, deben disminuirse gradualmente durante varias semanas para minimizar los síntomas relacionados con la interrupción que pueden incluir náuseas, dolor de cabeza, mareos, escalofríos, dolores corporales, parestesias, insomnio y sacudidas cerebrales. La paroxetina puede producir síntomas relacionados con la interrupción a un ritmo mayor que otros ISRS, aunque se han informado efectos cualitativamente similares para todos los ISRS. [93] [94] Los efectos de descontinuación parecen ser menores para la fluoxetina, quizás debido a su larga vida media y al efecto de disminución natural asociado con su lenta eliminación del cuerpo. Una estrategia para minimizar los síntomas de interrupción de ISRS es cambiar al paciente a fluoxetina y luego disminuir e interrumpir la fluoxetina. [93]

Síndrome serotoninérgico Editar

El síndrome serotoninérgico generalmente es causado por el uso de dos o más fármacos serotoninérgicos, incluidos los ISRS. [95] El síndrome serotoninérgico es una afección que puede variar de leve (más común) a mortal. Los síntomas leves pueden consistir en aumento de la frecuencia cardíaca, escalofríos, sudoración, pupilas dilatadas, mioclonías (espasmos o espasmos intermitentes), así como reflejos de hipersensibilidad. [96] El uso concomitante de un ISRS o un inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina para la depresión con un triptano para la migraña no parece aumentar el riesgo de síndrome serotoninérgico. [97] El pronóstico en un entorno hospitalario es generalmente bueno si se diagnostica correctamente. El tratamiento consiste en suspender cualquier fármaco serotoninérgico, así como cuidados de apoyo para controlar la agitación y la hipertermia, generalmente con benzodiazepinas. [98]

Riesgo de suicidio Editar

Niños y adolescentes Editar

Los metanálisis de ensayos clínicos aleatorios de corta duración han encontrado que el uso de ISRS está relacionado con un mayor riesgo de comportamiento suicida en niños y adolescentes. [99] [100] [101] Por ejemplo, un análisis de 2004 de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) de ensayos clínicos en niños con trastorno depresivo mayor encontró aumentos estadísticamente significativos de los riesgos de "posibles ideas y conductas suicidas" en aproximadamente 80%, y de agitación y hostilidad en aproximadamente 130%. [102] Según la FDA, el mayor riesgo de tendencias suicidas se encuentra en el primer o segundo mes de tratamiento. [103] [104] [105] El Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención (NICE) coloca el riesgo excesivo en las "primeras etapas del tratamiento". [106] La Asociación Psiquiátrica Europea sitúa el riesgo excesivo en las dos primeras semanas de tratamiento y, basándose en una combinación de datos epidemiológicos, de cohorte prospectiva, afirmaciones médicas y de ensayos clínicos aleatorizados, concluye que un efecto protector domina después de este período inicial. Una revisión Cochrane de 2014 encontró que de seis a nueve meses, la ideación suicida seguía siendo mayor en los niños tratados con antidepresivos en comparación con los tratados con terapia psicológica. [105]

Una comparación reciente de agresión y hostilidad durante el tratamiento con fluoxetina con placebo en niños y adolescentes encontró que no hubo diferencias significativas entre el grupo de fluoxetina y el grupo de placebo. [107] También hay evidencia de que las tasas más altas de prescripciones de ISRS se asocian con tasas más bajas de suicidio en los niños, aunque dado que la evidencia es correlacional, la verdadera naturaleza de la relación no está clara. [108]

En 2004, la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios (MHRA) del Reino Unido consideró que la fluoxetina (Prozac) era el único antidepresivo que ofrecía una relación beneficio-riesgo favorable en niños con depresión, aunque también se asoció con un ligero aumento en el riesgo de autolesión e ideación suicida. [109] Solo dos ISRS están autorizados para su uso con niños en el Reino Unido, sertralina (Zoloft) y fluvoxamina (Luvox), y solo para el tratamiento del trastorno obsesivo compulsivo. La fluoxetina no está autorizada para este uso. [110]

Adultos Editar

No está claro si los ISRS afectan el riesgo de comportamiento suicida en adultos.

  • Un metaanálisis de 2005 de datos de compañías farmacéuticas no encontró evidencia de que los ISRS aumentaran el riesgo de suicidio; sin embargo, no se pudieron excluir importantes efectos protectores o peligrosos. [111]
  • Una revisión de 2005 observó que los intentos de suicidio aumentan en aquellos que usan ISRS en comparación con el placebo y en comparación con las intervenciones terapéuticas distintas de los antidepresivos tricíclicos. No se detectó ninguna diferencia en el riesgo de intentos de suicidio entre los ISRS y los antidepresivos tricíclicos. [112]
  • Por otro lado, una revisión de 2006 sugiere que el uso generalizado de antidepresivos en la nueva "era de los ISRS" parece haber conducido a una disminución muy significativa de las tasas de suicidio en la mayoría de los países con tasas de suicidio iniciales tradicionalmente altas. La disminución es particularmente sorprendente para las mujeres que, en comparación con los hombres, buscan más ayuda para la depresión. Los datos clínicos recientes sobre grandes muestras en los EE. UU. También han revelado un efecto protector de los antidepresivos contra el suicidio. [113]
  • Un metaanálisis de 2006 de ensayos controlados aleatorios sugiere que los ISRS aumentan la ideación suicida en comparación con el placebo. Sin embargo, los estudios observacionales sugieren que los ISRS no aumentaron el riesgo de suicidio más que los antidepresivos más antiguos. Los investigadores afirmaron que si los ISRS aumentan el riesgo de suicidio en algunos pacientes, el número de muertes adicionales es muy pequeño porque los estudios ecológicos generalmente han encontrado que la mortalidad por suicidio ha disminuido (o al menos no ha aumentado) a medida que ha aumentado el uso de ISRS. [114]
  • Un metaanálisis adicional realizado por la FDA en 2006 encontró un efecto relacionado con la edad de los ISRS. Entre los adultos menores de 25 años, los resultados indicaron que había un mayor riesgo de comportamiento suicida. Para los adultos entre 25 y 64, el efecto parece neutral sobre el comportamiento suicida pero posiblemente protector para el comportamiento suicida para adultos entre las edades de 25 y 64. Para los adultos mayores de 64, los ISRS parecen reducir el riesgo de ambos comportamientos suicidas. [99]
  • En 2016, un estudio criticó los efectos de la inclusión en la receta de la advertencia de suicidio de la Caja Negra de la FDA. Los autores discutieron que las tasas de suicidio también podrían aumentar como consecuencia de la advertencia. [115]

Embarazo y lactancia Editar

El uso de ISRS durante el embarazo se ha asociado con una variedad de riesgos con diversos grados de prueba de la causalidad. Dado que la depresión se asocia de forma independiente con resultados negativos del embarazo, en algunos casos ha sido difícil determinar hasta qué punto las asociaciones observadas entre el uso de antidepresivos y los resultados adversos específicos reflejan una relación causal. [116] En otros casos, la atribución de resultados adversos a la exposición a antidepresivos parece bastante clara.

El uso de ISRS durante el embarazo se asocia con un aumento del riesgo de aborto espontáneo de aproximadamente 1,7 veces. [117] [118] El uso también se asocia al parto prematuro. [119]

Una revisión sistemática del riesgo de defectos congénitos importantes en embarazos expuestos a antidepresivos encontró un pequeño aumento (3% a 24%) en el riesgo de malformaciones importantes y un riesgo de defectos congénitos cardiovasculares que no difirió de los embarazos no expuestos. [120] [121] Otros estudios han encontrado un mayor riesgo de defectos congénitos cardiovasculares entre las madres deprimidas que no reciben tratamiento con ISRS, lo que sugiere la posibilidad de sesgo de verificación, p. Ej. que las madres preocupadas pueden realizar pruebas más agresivas a sus bebés. [122] Otro estudio no encontró un aumento en los defectos congénitos cardiovasculares y un aumento del 27% en el riesgo de malformaciones importantes en los embarazos expuestos a ISRS. [118]

La FDA emitió una declaración el 19 de julio de 2006 indicando que las madres lactantes que toman ISRS deben discutir el tratamiento con sus médicos. Sin embargo, la literatura médica sobre la seguridad de los ISRS ha determinado que algunos ISRS como la sertralina y la paroxetina se consideran seguros para la lactancia. [123] [124] [125]

Síndrome de abstinencia neonatal Editar

Varios estudios han documentado el síndrome de abstinencia neonatal, un síndrome de síntomas neurológicos, gastrointestinales, autónomos, endocrinos y / o respiratorios entre una gran minoría de bebés con exposición intrauterina. Estos síndromes son de corta duración, pero no se dispone de datos suficientes a largo plazo para determinar si existen efectos a largo plazo. [126] [127]

Hipertensión pulmonar persistente Editar

La hipertensión pulmonar persistente (HPPN) es una afección pulmonar grave y potencialmente mortal, pero muy rara, que se presenta poco después del nacimiento del recién nacido. Los bebés recién nacidos con HPPN tienen alta presión en los vasos sanguíneos de los pulmones y no pueden llevar suficiente oxígeno al torrente sanguíneo. Aproximadamente 1 a 2 bebés de cada 1000 bebés nacidos en los EE. UU. Desarrollan HPPN poco después del nacimiento y, a menudo, necesitan atención médica intensiva. Se asocia con aproximadamente un 25% de riesgo de déficits neurológicos importantes a largo plazo. [128] Un metanálisis de 2014 no encontró un aumento del riesgo de hipertensión pulmonar persistente asociado con la exposición a los ISRS al comienzo del embarazo y un ligero aumento en el riesgo asociado con la exposición al final del embarazo "se estima que de 286 a 351 mujeres necesitarían ser tratadas con un ISRS al final del embarazo para dar como resultado un promedio de un caso adicional de hipertensión pulmonar persistente del recién nacido ". [129] Una revisión publicada en 2012 llegó a conclusiones muy similares a las del estudio de 2014. [130]

Efectos neuropsiquiátricos en la descendencia Editar

Según una revisión de 2015, los datos disponibles encontraron que "existe alguna señal que sugiere que la exposición prenatal a los ISRS puede aumentar el riesgo de TEA (trastornos del espectro autista)" [131], aunque un gran estudio de cohorte publicado en 2013 [132] y un estudio de cohorte El uso de datos del registro nacional de Finlandia entre los años 1996 y 2010 y publicados en 2016 no encontró una asociación significativa entre el uso de ISRS y el autismo en la descendencia. [133] El estudio de Finlandia de 2016 tampoco encontró asociación con el TDAH, pero sí encontró una asociación con mayores tasas de diagnósticos de depresión en la adolescencia temprana. [133]

Sobredosis Editar

Los ISRS parecen más seguros en caso de sobredosis en comparación con los antidepresivos tradicionales, como los antidepresivos tricíclicos. Esta seguridad relativa está respaldada tanto por series de casos como por estudios de muertes por número de prescripciones. [134] Sin embargo, los informes de casos de intoxicación por ISRS han indicado que puede producirse una toxicidad grave [135] y se han informado muertes después de ingestiones únicas masivas, [136] aunque esto es muy poco común en comparación con los antidepresivos tricíclicos. [134]

Debido al amplio índice terapéutico de los ISRS, la mayoría de los pacientes presentarán síntomas leves o ningún síntoma después de una sobredosis moderada. El efecto grave informado con más frecuencia después de una sobredosis de ISRS es el síndrome serotoninérgico. La toxicidad de la serotonina suele asociarse con sobredosis muy elevadas o ingestión de múltiples fármacos. [137] Otros efectos significativos notificados incluyen coma, convulsiones y toxicidad cardíaca. [134]

Interruptor bipolar Editar

En adultos y niños que padecen trastorno bipolar, los ISRS pueden provocar un cambio bipolar de depresión a hipomanía / manía. Cuando se toma con estabilizadores del estado de ánimo, el riesgo de cambio no aumenta; sin embargo, cuando se toman ISRS como monoterapia, el riesgo de cambio puede ser dos o tres veces mayor que el promedio. [138] [139] Los cambios no suelen ser fáciles de detectar y requieren un seguimiento por parte de la familia y los profesionales de la salud mental. [140] Este cambio puede ocurrir incluso sin episodios (hipo) maníacos previos y, por lo tanto, el psiquiatra podría no preverlo.

Los siguientes fármacos pueden precipitar el síndrome serotoninérgico en personas que reciben ISRS: [141] [142]

Los analgésicos de la familia de fármacos AINE pueden interferir y reducir la eficacia de los ISRS y pueden agravar el mayor riesgo de hemorragias gastrointestinales causadas por el uso de ISRS. [74] [76] [143] Los AINE incluyen:

Existe una serie de posibles interacciones farmacocinéticas entre los distintos ISRS individuales y otros medicamentos. La mayoría de estos surgen del hecho de que cada ISRS tiene la capacidad de inhibir ciertos citocromos P450. [144] [145] [146]

Nombre de la droga CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4 CYP2B6
Citalopram + 0 0 + 0 0
Escitalopram 0 0 0 + 0 0
Fluoxetina + ++ +/++ +++ + +
Fluvoxamina +++ ++ +++ + + +
Paroxetina + + + +++ + +++
Sertralina + + +/++ + + +

Leyenda:
0 - sin inhibición
+ - inhibición leve
++ - inhibición moderada
+++ - fuerte inhibición

La enzima CYP2D6 es totalmente responsable del metabolismo de hidrocodona, codeína [147] y dihidrocodeína a sus metabolitos activos (hidromorfona, morfina y dihidromorfina, respectivamente), que a su vez experimentan glucuronidación de fase 2. Estos opioides (y en menor medida oxicodona, tramadol y metadona) tienen potencial de interacción con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. [148] [149] El uso concomitante de algunos ISRS (paroxetina y fluoxetina) con codeína puede disminuir la concentración plasmática del metabolito activo morfina, lo que puede resultar en una reducción de la eficacia analgésica. [150] [151]

Otra interacción importante de ciertos ISRS involucra la paroxetina, un potente inhibidor de CYP2D6, y el tamoxifeno, un agente que se usa comúnmente en el tratamiento y la prevención del cáncer de mama. El tamoxifeno es un profármaco que es metabolizado por el sistema enzimático del citocromo P450 hepático, especialmente CYP2D6, a sus metabolitos activos. El uso concomitante de paroxetina y tamoxifeno en mujeres con cáncer de mama se asocia con un mayor riesgo de muerte, hasta un 91 por ciento en las mujeres que lo usaron por más tiempo. [152]

Edición comercializada

Antidepresivos Editar

Otros Editar

Discontinuado Editar

Antidepresivos Editar

Nunca comercializado Editar

Antidepresivos Editar

    (GEA-654)
  • Centpropazina (JO-1017) (Malexil FG-4963) (CGP-15210) (WY-26002) (AY-23713) ((S) -norfluoxetina)

Medicamentos relacionados Editar

Aunque se describen como IRSN, la duloxetina (Cymbalta), la venlafaxina (Effexor) y la desvenlafaxina (Pristiq) son de hecho relativamente selectivas como inhibidores de la recaptación de serotonina (IRS). [153] Son al menos 10 veces más selectivos para la inhibición de la recaptación de serotonina sobre la recaptación de norepinefrina. [153] Las relaciones de selectividad son aproximadamente 1:30 para venlafaxina, 1:10 para duloxetina y 1:14 para desvenlafaxina. [153] [154] En dosis bajas, estos IRSN actúan principalmente como ISRS, solo que en dosis más altas también inhiben de manera prominente la recaptación de norepinefrina. [155] [156] Milnacipran (Ixel, Savella) y su estereoisómero levomilnacipran (Fetzima) son los únicos IRSN ampliamente comercializados que inhiben la serotonina y la norepinefrina en grados similares, ambos con proporciones cercanas a 1: 1. [153] [157]

Vilazodone (Viibryd) y vortioxetine (Trintellix) son SRI que también actúan como moduladores de los receptores de serotonina y se describen como moduladores y estimuladores de serotonina (SMS). [158] Vilazodone es un 5-HT1A agonista parcial del receptor mientras que la vortioxetina es un 5-HT1A agonista del receptor y 5-HT3 y 5-HT7 antagonista del receptor. [158] La litoxetina (SL 81-0385) y la lubazodona (YM-992, YM-35995) son medicamentos similares que nunca se comercializaron. [159] [160] [161] [162] Son SRI y la litoxetina también es un 5-HT3 antagonista del receptor [159] [160] mientras que la lubazodona también es un 5-HT2A antagonista del receptor. [161] [162]

Inhibición de la recaptación de serotonina Editar

En el cerebro, los mensajes pasan de una célula nerviosa a otra a través de una sinapsis química, un pequeño espacio entre las células. La célula presináptica que envía la información libera neurotransmisores, incluida la serotonina, en ese espacio. Los neurotransmisores son luego reconocidos por receptores en la superficie de la célula postsináptica receptora, que tras esta estimulación, a su vez, transmite la señal. Aproximadamente el 10% de los neurotransmisores se pierden en este proceso, el otro 90% se libera de los receptores y es absorbido nuevamente por los transportadores de monoamina hacia la célula presináptica emisora, un proceso llamado recaptación.

Los ISRS inhiben la recaptación de serotonina. Como resultado, la serotonina permanece en la brecha sináptica más tiempo de lo normal y puede estimular repetidamente los receptores de la célula receptora. A corto plazo, esto conduce a un aumento de la señalización a través de las sinapsis en las que la serotonina actúa como neurotransmisor principal. En la dosificación crónica, la mayor ocupación de los receptores de serotonina postsinápticos indica a la neurona presináptica que sintetice y libere menos serotonina. Los niveles de serotonina dentro de la sinapsis disminuyen y luego aumentan nuevamente, lo que finalmente conduce a la regulación a la baja de los receptores de serotonina postsinápticos. [163] Otros efectos indirectos pueden incluir aumento de la producción de noradrenalina, aumento de los niveles de AMP cíclico neuronal y aumento de los niveles de factores reguladores como BDNF y CREB. [164] Debido a la falta de una teoría integral ampliamente aceptada de la biología de los trastornos del estado de ánimo, no existe una teoría ampliamente aceptada de cómo estos cambios conducen a los efectos anti-ansiedad y mejora del estado de ánimo de los ISRS. [ cita necesaria ]. Cualquier efecto directo de los ISRS está limitado por su incapacidad para cruzar la barrera hematoencefálica; sus efectos sobre los niveles de serotonina en sangre, que tardan semanas en surtir efecto, parecen ser en gran parte responsables de sus efectos psiquiátricos de aparición lenta. [165]

Ligandos del receptor sigma Editar

ISRS en los receptores SERT humanos y sigma de rata [166] [167]
Medicamento SERT σ1 σ2 σ1 / SERT
Citalopram 1.16 292–404 Agonista 5,410 252–348
Escitalopram 2.5 288 Agonista DAKOTA DEL NORTE DAKOTA DEL NORTE
Fluoxetina 0.81 191–240 Agonista 16,100 296–365
Fluvoxamina 2.2 17–36 Agonista 8,439 7.7–16.4
Paroxetina 0.13 ≥1,893 DAKOTA DEL NORTE 22,870 ≥14,562
Sertralina 0.29 32–57 Antagonista 5,297 110–197
Los valores son KI (Nuevo Méjico). Cuanto menor sea el valor, más fuerte será la
la droga se une al sitio.

Además de sus acciones como inhibidores de la recaptación de serotonina, algunos ISRS también son, casualmente, ligandos de los receptores sigma. [166] [167] La ​​fluvoxamina es un agonista de σ1 receptor, mientras que la sertralina es un antagonista de la σ1 receptor, y la paroxetina no interactúa significativamente con el σ1 receptor. [166] [167] Ninguno de los ISRS tiene una afinidad significativa por σ2 receptor, y los IRSN, a diferencia de los ISRS, no interactúan con ninguno de los receptores sigma. [166] [167] La ​​fluvoxamina tiene, con mucho, la actividad más fuerte de los ISRS en el σ1 receptor. [166] [167] Alta ocupación de la σ1 receptor por dosis clínicas de fluvoxamina se ha observado en el cerebro humano en la investigación de tomografía por emisión de positrones (PET). [166] [167] Se cree que el agonismo de la σ1 receptor por fluvoxamina puede tener efectos beneficiosos sobre la cognición. [166] [167] En contraste con la fluvoxamina, la relevancia de la σ1 receptor en las acciones de los otros ISRS es incierto y cuestionable debido a su muy baja afinidad por el receptor en relación con el SERT. [168]

Efectos antiinflamatorios Editar

Se ha estudiado ampliamente el papel de la inflamación y el sistema inmunológico en la depresión. La evidencia que respalda este vínculo se ha demostrado en numerosos estudios durante los últimos diez años. Los estudios nacionales y los metanálisis de estudios de cohortes más pequeños han descubierto una correlación entre afecciones inflamatorias preexistentes, como diabetes tipo 1, artritis reumatoide (AR) o hepatitis, y un mayor riesgo de depresión.Los datos también muestran que el uso de agentes proinflamatorios en el tratamiento de enfermedades como el melanoma puede provocar depresión. Varios estudios metaanalíticos han encontrado niveles elevados de citocinas y quimiocinas proinflamatorias en pacientes deprimidos. [169] Este vínculo ha llevado a los científicos a investigar los efectos de los antidepresivos en el sistema inmunológico.

Los ISRS se inventaron originalmente con el objetivo de aumentar los niveles de serotonina disponible en los espacios extracelulares. Sin embargo, la respuesta tardía entre el momento en que los pacientes comienzan el tratamiento con ISRS y el momento en que ven los efectos ha llevado a los científicos a creer que hay otras moléculas involucradas en la eficacia de estos fármacos. [170] Para investigar los efectos antiinflamatorios aparentes de los ISRS, tanto Kohler et al. y Więdłocha et al. realizaron metanálisis que han demostrado que después del tratamiento con antidepresivos disminuyen los niveles de citocinas asociadas con la inflamación. [171] [172] Un gran estudio de cohorte realizado por investigadores en los Países Bajos investigó la asociación entre los trastornos depresivos, los síntomas y los antidepresivos con la inflamación. El estudio mostró niveles reducidos de interleucina (IL) -6, una citocina que tiene efectos proinflamatorios, en pacientes que toman ISRS en comparación con pacientes no medicados. [173]

El tratamiento con ISRS ha mostrado una producción reducida de citocinas inflamatorias como IL-1β, factor de necrosis tumoral (TNF) -α, IL-6 e interferón (IFN) -γ, lo que conduce a una disminución de los niveles de inflamación y, posteriormente, a una disminución de el nivel de activación de la respuesta inmune. [174] Se ha demostrado que estas citocinas inflamatorias activan la microglía, que son macrófagos especializados que residen en el cerebro. Los macrófagos son un subconjunto de células inmunes responsables de la defensa del huésped en el sistema inmunológico innato. Los macrófagos pueden liberar citocinas y otras sustancias químicas para provocar una respuesta inflamatoria. La inflamación periférica puede inducir una respuesta inflamatoria en la microglía y puede causar neuroinflamación. Los ISRS inhiben la producción de citocinas proinflamatorias, lo que conduce a una menor activación de la microglía y los macrófagos periféricos. Los ISRS no solo inhiben la producción de estas citocinas proinflamatorias, sino que también se ha demostrado que regulan al alza las citocinas antiinflamatorias como la IL-10. En conjunto, esto reduce la respuesta inmunitaria inflamatoria general. [174] [175]

Además de afectar la producción de citocinas, existe evidencia de que el tratamiento con ISRS tiene efectos sobre la proliferación y la viabilidad de las células del sistema inmunológico involucradas en la inmunidad tanto innata como adaptativa. La evidencia muestra que los ISRS pueden inhibir la proliferación en las células T, que son células importantes para la inmunidad adaptativa y pueden inducir inflamación. Los ISRS también pueden inducir apoptosis, muerte celular programada, en las células T. No se conoce por completo el mecanismo de acción completo de los efectos antiinflamatorios de los ISRS. Sin embargo, existe evidencia de que varias vías intervienen en el mecanismo. Uno de estos posibles mecanismos es el aumento de los niveles de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) como resultado de la interferencia con la activación de la proteína quinasa A (PKA), una proteína dependiente de AMPc. Otras posibles vías incluyen la interferencia con los canales de iones de calcio o la inducción de vías de muerte celular como MAPK [176] y la vía de señalización Notch. [177]

Los efectos antiinflamatorios de los ISRS han impulsado estudios sobre la eficacia de los ISRS en el tratamiento de enfermedades autoinmunes como la esclerosis múltiple, la artritis reumatoide, las enfermedades inflamatorias del intestino y el choque séptico. Estos estudios se han realizado en modelos animales, pero han mostrado efectos reguladores inmunitarios consistentes. La fluoxetina, un ISRS, también ha mostrado eficacia en modelos animales de enfermedad de injerto contra huésped. [176] Los ISRS también se han utilizado con éxito como analgésicos en pacientes sometidos a tratamiento oncológico. Se ha planteado la hipótesis de que la eficacia de esto se debe, al menos en parte, a los efectos antiinflamatorios de los ISRS. [175]

Farmacogenética Editar

Se dedican grandes cantidades de investigación al uso de marcadores genéticos para predecir si los pacientes responderán a los ISRS o tendrán efectos secundarios que provocarán su interrupción, aunque estas pruebas aún no están listas para su uso clínico generalizado. [178]

Versus TCA editar

Los ISRS se describen como 'selectivos' porque afectan solo las bombas de recaptación responsables de la serotonina, a diferencia de los antidepresivos anteriores, que también afectan a otros neurotransmisores monoamínicos y, como resultado, los ISRS tienen menos efectos secundarios.

No parece haber una diferencia significativa en la eficacia entre los ISRS y los antidepresivos tricíclicos, que eran la clase de antidepresivos más comúnmente utilizada antes del desarrollo de los ISRS. [179] Sin embargo, los ISRS tienen la importante ventaja de que su dosis tóxica es alta y, por lo tanto, son mucho más difíciles de usar como medio para suicidarse. Además, tienen menos efectos secundarios y más leves. Los antidepresivos tricíclicos también tienen un mayor riesgo de efectos secundarios cardiovasculares graves, de los que carecen los ISRS.

Los ISRS actúan sobre vías de señales como el monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) en la célula neuronal postsináptica, lo que conduce a la liberación del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). El BDNF mejora el crecimiento y la supervivencia de las neuronas corticales y las sinapsis. [164]

La fluoxetina se introdujo en 1987 y fue el primer ISRS importante que se comercializó.

Un estudio que examinó la publicación de resultados de antidepresivos evaluados por la FDA concluyó que aquellos con resultados favorables tenían muchas más probabilidades de ser publicados que aquellos con resultados negativos. [180] Además, una investigación de 185 metanálisis sobre antidepresivos encontró que el 79% de ellos tenían autores afiliados de alguna manera a compañías farmacéuticas y que eran reacios a informar advertencias sobre los antidepresivos. [181]

David Healy ha argumentado que las señales de advertencia estuvieron disponibles durante muchos años antes de que las autoridades reguladoras pasaran a poner advertencias en las etiquetas de los antidepresivos que podrían causar pensamientos suicidas. [182] En el momento en que se agregaron estas advertencias, otros argumentaron que la evidencia del daño seguía siendo poco convincente [183] ​​[184] y otros continuaron haciéndolo después de que se agregaron las advertencias. [185] [186]


Diagnóstico y tratamiento de la migraña.

A pesar de los avances recientes en la comprensión de la fisiopatología y el tratamiento de la migraña, existe una incertidumbre considerable en torno al diagnóstico y tratamiento de este trastorno. Esta incertidumbre se refleja en estudios que muestran tanto un infradiagnóstico como un subtratamiento de la migraña. Si bien el diagnóstico puede ser asistido por criterios de la International Headache Society, otros enfoques pueden ser útiles en la práctica clínica. El tratamiento de la migraña debe basarse en una estrategia individualizada para el paciente que integre la educación, la participación del paciente y el uso eficaz de las intervenciones farmacológicas. Muchos pacientes, a pesar del autotratamiento con analgésicos simples, continúan sufriendo una discapacidad considerable asociada con sus migrañas. Los triptanos, que son más eficaces para aliviar los síntomas de la migraña y mantener la función del paciente que las terapias inespecíficas, se utilizan solo en una minoría de pacientes con migraña. Los objetivos del tratamiento de alivio rápido y completo sin recurrencia y efectos adversos mínimos se pueden lograr cuando la terapia eficaz se adapta a los objetivos individuales del paciente. Para la profilaxis, los fármacos anticonvulsivos que emergen como opciones eficaces se están agregando al arsenal con compuestos tradicionales como los antidepresivos tricíclicos y los betabloqueantes.


Bajo riesgo de síndrome serotoninérgico en el uso concomitante de antidepresivos y triptanos

Según los investigadores Orlova et al, 1 un nuevo estudio buscó determinar el riesgo de síndrome serotoninérgico asociado con el uso concomitante de triptanos para las migrañas e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina (ISRS), y cómo se usa de estos medicamentos cambiaron después de una advertencia de la FDA de 2006 sobre su riesgo. "El verdadero riesgo de síndrome serotoninérgico en estos pacientes sigue siendo desconocido", escribieron los autores del estudio.

Los investigadores utilizaron datos de registros médicos electrónicos del Registro de Datos de Investigación de Partners (RPDR) para identificar a los pacientes que habían recibido un diagnóstico de la Clasificación Internacional de Enfermedades (Novena Revisión) compatible con el síndrome de la serotonina a los que se les había recetado conjuntamente triptanos y antidepresivos ISRS o IRSN entre un período de 14 años. lapso (2001 a 2014). Se extrajo información clínica para determinar si el caso cumplía con los criterios de diagnóstico formales y tenía coprescripción dentro de un año calendario. Se utilizaron definiciones de caso amplias y conservadoras para caracterizar mejor el espectro de riesgo. El análisis de datos se realizó desde noviembre de 2016 hasta julio de 2017. 1

La búsqueda RPDR reveló que 47,968 (± 3) pacientes únicos recibieron triptanos durante el período de 14 años. Un total de 19,017 (± 3) pacientes recibieron triptanos y antidepresivos coprescritos durante el estudio, con un total de 30,928 personas-año de exposición. 1 Durante la duración del estudio, el porcentaje de pacientes con prescripciones de triptanos coprescritos con un antidepresivo ISRS o IRSN fue relativamente estable, oscilando entre el 21% y el 29%. Se sospechó síndrome serotoninérgico en 17 pacientes, pero sólo fue definitivo en dos (tasa de incidencia, 0,6 casos por cada 10.000 personas-año de exposición, IC del 95%, 0,0-1,5) y posible en cinco (tasa de incidencia con estos cinco casos añadidos a los dos casos definidos, resultando en 2,3 casos por cada 10.000 personas-año de exposición (IC del 95%, 0,6-3,9). 1

En general, los investigadores concluyeron que el riesgo de síndrome serotoninérgico asociado con el uso concomitante de triptanos e ISRS o IRSN era poco común. "La prescripción conjunta de estos medicamentos es común y no disminuyó después del aviso de la FDA de 2006", escribieron los autores. "Nuestros resultados arrojan dudas sobre la validez del aviso de la FDA y sugieren que debería reconsiderarse". Los investigadores también notaron que aquellos con trastornos afectivos coexistentes y migraña no necesitan renunciar al manejo de una condición para tratar la otra.


Los triptanos son una clase de medicamentos que se usan comúnmente para tratar la migraña o los dolores de cabeza en racimo. Actúan sobre los receptores de serotonina en el cerebro, lo que afecta los niveles de serotonina.

Ejemplos de triptanos incluyen:

  • Amerge (naratriptán)
  • Axert (almotriptán)
  • Frova (frovatriptán)
  • Imitrex (sumatriptán)
  • Maxalt y Maxalt-MLT (rizatriptán)
  • Relpax (eletriptán)
  • Zomig y Zomig ZMT (zolmitriptán)

Además de los triptanos, otras clases de medicamentos aumentan el riesgo de síndrome serotoninérgico si se usan con ISRS y IRSN.


Otros tratamientos para la depresión

Antipsicóticos atípicos

Los antipsicóticos atípicos se utilizan con mayor frecuencia para tratar la esquizofrenia y el trastorno bipolar. Sin embargo, algunos antipsicóticos atípicos (de segunda generación) están aprobados como terapia complementaria para pacientes que no tienen una respuesta óptima al tratamiento de primera línea para la depresión con un solo agente. Aunque no está clasificado en la clase de medicamentos antidepresivos, algunos están aprobados para este propósito. A menudo se combinan con antidepresivos ISRS. No todos los antipsicóticos atípicos están aprobados por la FDA para su uso en episodios depresivos mayores unipolares; sin embargo, algunos pueden usarse fuera de la etiqueta.

Tabla 7: Antipsicóticos atípicos utilizados para la depresión

Nombre generico Ejemplos de marcas
aripiprazol Abilify, Abilify MyCite
brexpiprazol Rexulti
cariprazina * Vraylar
fluoxetina y olanzapina Symbyax
olanzapina Zyprexa, Zyprexa Zydis
risperidona * Risperdal
quetiapina Seroquel, Seroquel XR
ziprasidona * Geodon

* uso no indicado en la etiqueta para la depresión mayor unipolar

Los efectos secundarios comunes en esta clase pueden incluir:

  • dificultad para concentrarse o hablar
  • cambios en la presión arterial
  • estreñimiento
  • dificultad para dormir
  • babeando
  • somnolencia o sedación
  • cara con forma de máscara
  • inquietud o necesidad de seguir moviéndose (acatisia)
  • disfunción sexual
  • caminar arrastrando los pies
  • temblor
  • problemas de visión (visión borrosa o doble)
  • aumento de peso.

Los efectos secundarios más graves de esta clase incluyen: síndrome neuroléptico maligno (SNM) y discinesia tardía.

Pros y contras:

  • La eficacia parece ser comparable entre agentes. La selección de un agente dependerá de los efectos secundarios, las posibles interacciones medicamentosas y la asequibilidad.
  • Todos los antipsicóticos atípicos pueden provocar aumento de peso, aumento de azúcar en sangre, diabetes, síndrome metabólico y cambios en los lípidos (colesterol alto). Se debe controlar a los pacientes para detectar estos efectos.
  • A menudo se utilizan dosis más bajas para la depresión mayor unipolar en comparación con las dosis para la esquizofrenia o la depresión bipolar.
  • La risperidona puede tener tasas más altas de síntomas extrapiramidales (SEP), movimientos corporales anormales incontrolables, que la olanzapina.
  • La risperidona y la ziprasidona pueden tener tasas más altas de disfunción sexual en comparación con quetiapina.
  • El beneficio de usar un antipsicótico atípico adyuvante en el trastorno depresivo mayor generalmente ocurre dentro de las dos primeras semanas de tratamiento.
  • Advertencias en recuadro
    • Todos los antipsicóticos se asocian con un mayor riesgo de muerte cuando se usan en personas de edad avanzada, especialmente aquellos con psicosis relacionada con la demencia, y no están aprobados para este uso.
    • Los antidepresivos aumentaron el riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas en niños, adolescentes y adultos jóvenes en estudios a corto plazo. Estos estudios no mostraron un aumento en el riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas con el uso de antidepresivos en pacientes mayores de 24 años.